研究發現2型糖尿病患者服用二甲雙胍與乳腺癌之間關系復雜，與三陰性乳腺癌風險增加74%有關

現代社會生活越來越富裕，得上2型糖尿病的人也越來越多了。2型糖尿病本身就是個足夠的麻煩，而它的發展還與癌癥風險增加有關。薈萃分析顯示，患有2型糖尿病的女性，患上乳腺癌的風險增加了20%[1]。

這可能是因為糖尿病中的胰島素抵抗和高胰島素血癥激活了乳腺上皮組織中的胰島素及胰島素樣生長因子受體，改變了性激素的水平。

考慮到這些機制的存在，治療2型糖尿病的藥物很可能會改變乳腺癌的風險。

提到2型糖尿病藥物，就沒法錯過“神藥”二甲雙胍。二甲雙胍由于效果好又便宜大碗，誕生幾十年至今仍是2型糖尿病的一線治療藥物。

二甲雙胍可以提高胰島素敏感性和減少循環內的胰島素及類胰島素生長因子，這很有可能有助于降低乳腺癌風險。此外，二甲雙胍還作用于AMPK和mTOR通路，這也有助于抑制乳腺癌的生長。

不過二甲雙胍和乳腺癌之間的流行病學證據還不充分，比如說既往研究中往往只包括了患有糖尿病的患者，也沒有考慮到病史和用藥時間的影響。

近期，《腫瘤學年鑒》上發表了一項大規模前瞻性研究，揭示了使用二甲雙胍對乳腺癌風險的影響[2]。分析結果發現，二甲雙胍與乳腺癌的關系實在有些復雜，與乳腺癌的亞型關系很大，二甲雙胍的使用與ER陽性乳腺癌風險降低有關，但三陰性乳腺癌的風險反而有了大幅度升高。

這項研究的數據來自于Sister隊列研究，被納入該隊列的女性參與者在基線時沒有乳腺癌，但她們都有患有乳腺癌的姐妹。最終納入分析的參與者有44541名，中位隨訪時間8.6年，其中7.2%在基線時患有2型糖尿病，5.3%在隨后診斷為2型糖尿病。患病者61%曾受二甲雙胍治療。

相對未患2型糖尿病的參與者，患病參與者年齡更大、BMI更高、體育鍛煉更少、飲食質量更差。她們來自少數族裔的可能性也更高，受教育程度更低，收入更低，初潮年齡更早，母乳喂養時間更短。

參與者特征（局部）

研究者首先分析了2型糖尿病和乳腺癌之間的關系。2型糖尿病與乳腺癌總體的發生風險之間并沒有關聯（HR 0.99），但是與三陰性乳腺癌（TNBC）風險增加有關（HR 1.40）。在2型糖尿病病齡超過15年的參與者中，2型糖尿病與ER陽性乳腺癌風險更低有關（HR 0.61）。

2型糖尿病與乳腺癌之間的相關性

再看二甲雙胍。對于沒有2型糖尿病的患者，2型糖尿病患者使用二甲雙胍與乳腺癌總體風險無關（HR 0.98）。但具體到亞型可以發現，二甲雙胍與ER陽性乳腺癌風險呈負相關（HR 0.86），尤其是在使用二甲雙胍超過10年的參與者，HR達到了0.62（p=0.09）。

相對的，二甲雙胍使用與ER陰性乳腺癌（HR 1.25）和三陰性乳腺癌（HR 1.74）風險升高有關。

將疾病持續時間和用藥時間作為調整因素之后，關聯趨勢沒有明顯改變。

使用二甲雙胍與不同乳腺癌亞型風險的相關性

為什么二甲雙胍的影響會有這么大的差異呢？研究者猜測，這可能是因為ER陽性乳腺癌和ER陰性乳腺癌的機制有差異，也可能是由于二甲雙胍會影響發展中的腫瘤分子進化，比如說阻止ER表達[3]。

目前我們還知道如何解釋二甲雙胍與ER陰性乳腺癌及三陰性乳腺癌風險增加之間的關系，畢竟此前的生物學證據都支持二甲雙胍對二者的抑制作用[4,5]。研究者認為這有可能是因為二甲雙胍的益處更主要體現在ER陽性乳腺癌。

參考資料：

[1] Boyle P, Boniol M, Koechlin A, et al. Diabetes and breast cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer. 2012;107:1608-1617.

[2]https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)43214-4/fulltext

[3] Kim J, Lee J, Jang SY, Kim C, Choi Y, Kim A. Anticancer effect of metformin on estrogen receptor-positive and tamoxifen-resistant breast cancer cell lines. Oncol Rep. 2016;35:2553-2560.

[4] Liu B, Fan Z, Edgerton SM, et al. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells. Cell Cycle. 2009;8:2031-2040.

[5] Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, Thompson AM. Effects of metformin on breast cancer cell proliferation, the AMPK pathway and the cell cycle. Clin Transl Oncol. 2014;16:746-752.