二價和四價HPV疫苗的免疫原性大不同！科學家發現，HPV疫苗誘導的保護性抗體在接種后12年仍可檢出

“Vaccines Bring Us Closer, 疫苗讓我們更緊密”是今年世界衛生組織 “世界免疫周” 的口號。

自4月鄂爾多斯開始推進適齡女孩HPV疫苗的免費接種，再到近日廣東省衛健委積極答復人大代表 “建議免費為女中學生接種HPV疫苗“的提案，都說明HPV疫苗的重要性已經得到了社會各界的廣泛認可。

近日，來自德國癌癥中心-腫瘤疫苗策略部門的Filipe Cola?o Mariz教授帶領的歐洲研究團隊在《柳葉刀-傳染病》雜志上發表了二價和四價HPV疫苗接種后的長期隨訪研究結果。

他們發現，雖然兩種疫苗的免疫原性存在顯著差異，但是HPV疫苗誘導的保護性抗體滴度在接種后12年仍可檢出，證實了HPV疫苗的長期保護作用[1]。

論文首頁截圖

針對致癌人乳頭瘤病毒HPV的二價、四價甚至九價疫苗已在全世界廣泛使用，前期臨床試驗已證實這些疫苗都具有高度免疫原性，能夠不同程度降低HPV感染率[2-3]。

但要確定疫苗對HPV相關癌癥的真實預防效力是很困難的，因為從感染病毒到發生癌變之間的時間窗很長。目前尚無長期的隨訪結果來揭示疫苗的長期效力，也尚無研究對不同類型疫苗進行頭對頭比較。

二價疫苗Cervarix（針對HPV16、18型）和四價疫苗Gardasil（針對HPV6、11、16、18型）分別于2002年和2004年在歐洲開展3期臨床試驗PATRICIA（二價）[4]和FUTURE II（四價）試驗[5]。

這兩項臨床試驗在芬蘭入組了3000多名16-17歲的年輕女性，且受試者同意接受芬蘭癌癥登記中心的健康登記隨訪。研究隊列中的大部分受試者參與了芬蘭產婦隊列（FMC）研究。FMC隊列自1983年起，收集幾乎所有芬蘭孕婦的早孕期血漿樣本。因此，在長達12年的隨訪過程中獲得了2046例接種疫苗后的血漿樣本。

該研究團隊決定通過檢測這些血漿樣本中的HPV中和抗體情況，來探究HPV疫苗的長期作用。

納入的研究人群及血漿樣本選定

這些早孕期血漿樣本采集的時間跨度為疫苗接種后2-12年（每位受試者只采集1次），其中四價接種者樣本共有577例。他們將隨訪時間分為疫苗接種后2-4年、5-7年、8-10年及11-12年，并區分是否為初次妊娠。隨后研究人員根據隨訪時間及妊娠情況，結合隨機數表選擇出了568例匹配的二價接種者血漿樣本。

研究人員檢測血漿樣本中HPV6、16、18特異性中和抗體，以及針對非疫苗靶向的HPV31、33、45、52、58型的交叉中和抗體。最終統計分析681例初次懷孕受試者（二價342名，四價339名）中和抗體的血清陽性率，平均滴度和幾何平均滴度（GMT），并與HPV感染的預防效果進行相關性分析。

檢測分析結果顯示了二價與四價HPV疫苗所誘導的免疫反應具有顯著差異。

二價HPV（紅色）與四價HPV（藍色）疫苗所誘導的HPV16（A圖）、HPV18（B圖）、HPV6（C圖）、HPV31（D圖）中和抗體水平（EC50）隨時間變化

兩種疫苗誘導的HPV6、16、18型中和抗體在受試者接種疫苗12年后仍可測得，此結果證實了HPV疫苗所誘導的中和抗體具有可持續性，在人體內可長期存在。

對于兩組疫苗均靶向的HPV16和HPV18，二價疫苗顯示出更優秀的數據。所有342名二價疫苗接種者中，HPV16、HPV18的血清陽性率在各個隨訪時間組內均為100%。而四價接種者中分別有4%（14/339）和15%（51/339）的受試者未檢測到HPV16和HPV18中和抗體。

二價疫苗接種者的HPV18抗體血清陽性率在各個隨訪時間組內均較四價接種者高，抗體滴度水平也更高。在HPV16血清陽性的四價接種者中，與接種后2-4年的抗體水平相比，抗體幾何平均滴度（GMT）在接種后5-7年幾乎減半（2-4年GMT 6642，5-7年GMT 3679），后維持該抗體水平，而在二價疫苗接種者中未觀察到同樣的減半效應。接種后5-12年，二價接種者體內HPV16、HPV18的中和抗體 GMT分別為四價接種者的5.7、12.4倍。

而對于四價疫苗靶向的HPV6，所有四價接種者均可檢測到其中和抗體。有86%（294/342）的二價接種者血漿中出現HPV6交叉中和抗體。四價疫苗誘導的HPV6中和抗體中位滴度為二價疫苗的44-45倍，GMT為二價疫苗的19倍。

二價與四價疫苗接種者在不同隨訪時間的HPV6、16、18中和抗體血清陽性率、中位滴度及幾何平均滴度

該團隊還檢測了非疫苗靶向的HPV31、33、45、52、58的交叉中和抗體，以驗證HPV疫苗的交叉保護作用。他們發現這幾種類型的交叉中和抗體血清陽性率在二價接種者中更高，但血清陽性者的抗體滴度水平二者相差無幾。同樣地，在接種疫苗12年后也仍能檢測到交叉中和抗體的存在。

為了進一步探究中和抗體的存在與疫苗預防HPV感染效力之間的關系，研究人員統計了隊列HPV持續感染預防情況，并與各型中和抗體水平進行相關性分析。

結果顯示，在二價接種者中，HPV16、31、33、52、58抗體血清陽性率與抗HPV感染的療效顯著相關（p=0·037），但在四價隊列中則沒有觀察到相關性（p=0·27）。

二價與四價疫苗接種者在不同隨訪時間的交叉中和抗體血清陽性率、中位滴度及幾何平均滴度

該研究結果揭示的兩種疫苗的免疫原性的顯著差異，與不同疫苗交叉保護效力的差異是一致的。但對于二價與四價疫苗孰優孰劣，仍需要更多的研究來驗證。

更重要的是，這些數據證實了HPV疫苗誘導的保護性抗體滴度的長期可持續性，為HPV疫苗的推廣又增添了堅實可靠的循證醫學證據。

然而接種疫苗后仍需要進行定期的HPV篩查，才能夠最大程度起到宮頸癌的預防作用。我們仍需要繼續努力推廣HPV疫苗接種、宮頸HPV篩查，以及相關醫學知識的普及，才能夠創建一個沒有宮頸癌的世界。

參考文獻：

[1]. Mariz FC, Gray P, Bender N, et al. Sustainability of neutralising antibodies induced by bivalent or quadrivalent HPV vaccines and correlation with efficacy: a combined follow-up analysis of data from two randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trials [published online ahead of print, 2021 May 28]. Lancet Infect Dis. 2021;S1473-3099(20)30873-2. doi:10.1016/S1473-3099(20)30873-2

[2]. Luostarinen T, Apter D, Dillner J, et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer. 2018;142(10):2186-2187. doi:10.1002/ijc.31231

[3]. Einstein MH, Takacs P, Chatterjee A, et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: end-of-study analysis of a Phase III randomized trial. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(12):3435-3445. doi:10.4161/hv.36121

[4]. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e1]. Lancet Oncol. 2012;13(1):89-99. doi:10.1016/S1470-2045(11)70286-8

[5]. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19):1915-1927. doi:10.1056/NEJMoa061741