《細胞》子刊：生酮飲食再爆弊端！科學家發現，生酮飲食會通過影響腸道菌群，增加小鼠間歇性缺氧誘導的認知障礙風險

誰沒有為多吃一塊小蛋糕而拼過命呢？對對，我這是在通過生酮飲食來減肥，快把小蛋糕拿來吧你！

停停停，首先，人家吃的是生酮蛋糕，不要為自己的糖癮找借口~其次，在“飲食圈”一度爆紅的生酮飲食，吸引了很多研究，有一些“正面新聞”，比如有助于無痛戒酒、改善肺部屏障功能等；但“黑料”也不少，比如會引起口臭、便秘、增加高膽固醇和心臟病風險等。[1-4]

近日，由來自美國加州大學的Christine A.Olson和Elaine Y.Hsiao帶領團隊在《細胞》子刊Cell Host & Microbe發表了一篇文章。他們發現生酮飲食會增強小鼠間歇性缺氧誘導的認知障礙， 并且發現這是由一類腸道菌群通過Th1細胞所介導的。[5]

這不僅為人們對腸道菌群影響認知障礙的了解添了一筆，還為生酮飲食的弊端補了一刀。

論文首頁截圖

有一種飲食，既能吃的爽還能減肥，那就是生酮飲食（KD）。

生酮飲食是一種由高脂肪、極低碳水化合物和適當蛋白質搭配的飲食方案，用脂肪來代替碳水化合物給人體供能，起初是用于治療兒童難治性癲癇的非藥物療法。一些研究表明，它可以降低認知障礙的風險，并且已經用于人類神經退行性改變和認知障礙的治療；但也有研究稱，它可能會促進認知障礙的發生。[6-9]

于是，A.Olson和她的同事們在生酮飲食的基礎上，添加了一個能夠引起認知障礙的因素——間歇性缺氧（用于模擬阻塞性睡眠呼吸暫停，比如打鼾），再來看看生酮飲食與認知障礙之間到底有什么古怪。

他們先用常規飲食喂養小鼠，并把它們分成兩組，分別放在正常供氧和間歇性缺氧的常壓環境中，幾天后用巴恩斯迷宮（Barnes maze）測試，對小鼠的認知障礙進行評估。結果再次驗證了間歇性缺氧能夠引起小鼠的認知障礙。

接下來，研究者們又喂養了一批生酮飲食的小鼠，同樣放在這兩種供氧環境中進行觀察。結果發現，在間歇性缺氧的條件下，和常規飲食小鼠相比，生酮飲食小鼠的認知障礙明顯更加嚴重。換句話說，生酮飲食加劇了間歇性缺氧引起的認知障礙。

生酮飲食加劇了間歇性缺氧引起的認知障礙。（KD：生酮飲食；CD：常規飲食；Mock：正常供氧；Hyp：間歇性缺氧；SPF：無特定病原微生物的小鼠）

這吃上面出了問題，腸道菌群可脫不了干系了。而且已有很多研究表明，腸道菌群對認知障礙有影響[10,11]。還記得嗎，前幾天的文章就提到腸道菌群要為熬夜影響認知障礙而背鍋~ [12]

為了探清腸道菌群的“底細”，A.Olson和她的同事們先給小鼠喂了點抗生素，滅了腸道菌群，然后再用生酮飲食喂養這些小鼠，放在不同供氧條件下進行觀察。結果發現，腸道菌群的缺失緩解了由生酮飲食和間歇性缺氧協同引起的小鼠認知障礙。

而后，他們又把不同飲食下的小鼠腸道菌群，定植于無菌小鼠，并將這些小鼠放在不同的供氧環境中。測試結果顯示，在這幾組小鼠中，那些既接受了生酮飲食下腸道菌群定植，又放在了間歇性缺氧環境中的小鼠，它們的認知障礙更加嚴重。

這下足以說明，生酮飲食能夠加劇間歇性缺氧引起的認知障礙，是腸道菌群在其中作梗。

沒有了腸道菌群，間歇性缺氧條件下進行生酮飲食的小鼠，認知障礙有所緩解。（Abx：廣譜抗生素）

既然鎖定了是腸道菌群影響了認知障礙，那么是何方菌群在此作亂，又作了什么亂？

通過對比分析不同供氧條件下進行生酮飲食的小鼠糞便，A.Olson和她的同事們發現兩類菌群的豐度有差異：間歇性缺氧的小鼠糞便中，Bilophila菌群豐度更高，Clostridium cocleatum菌群豐度更低。經過糞便菌群定植，發現Bilophila菌群的富集對于生酮飲食加劇間歇性缺氧引起認知障礙的作用才是至關重要。

進一步研究發現，Bilophila菌群是通過引起小鼠體內表達IFNg的Th1細胞增多，從而對海馬體功能（hippocampal activity)造成損傷的。

在生酮飲食和間歇性缺氧的條件下，Bilophila菌群富集，導致表達IFNg的Th1細胞增多，從而引起認知障礙。

總而言之，研究者們發現生酮飲食會加劇間歇性缺氧引起的認知障礙，并且是由腸道菌群所介導。在生酮飲食和間歇性缺氧的雙重條件下，腸道菌群Bilophila富集，引起表達IFNg的Th1細胞數量增多，進而對海馬體功能造成損傷，增加認知障礙的風險。

不過，這其中具體的分子機制還不得而知，需要后續的探索。

參考文獻：

[1]Wiers, C. E. et al. Ketogenic diet reduces alcohol withdrawal symptoms in humans and alcohol intake in rodents. Sci Adv 7, doi:10.1126/sciadv.abf6780 (2021).

[2]Goldberg E L, Molony R D, Kudo E, et al. Ketogenic diet activates protective γδ T cell responses against influenza virus infection[J]. Science immunology, 2019, 4(41).

[3]Abbasi J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jan 16;319(3):215-217.

[4][3] Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2013 Oct;110(7):1178-87.

[5]Olson CA, I?iguez AJ, Yang GE, Fang P, Pronovost GN, Jameson KG, Rendon TK, Paramo J, Barlow JT, Ismagilov RF, Hsiao EY. Alterations in the gut microbiota contribute to cognitive impairment induced by the ketogenic diet and hypoxia. Cell Host Microbe. 2021 Jul 30:S1931-3128(21)00337-1.

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[7]Lauritzen, K.H., Hasan-Olive, M.M., Regnell, C.E., Kleppa, L., ScheibyeKnudsen, M., Gjedde, A., Klungland, A., Bohr, V.A., Storm-Mathisen, J., and Bergersen, L.H. (2016). A ketogenic diet accelerates neurodegeneration in mice with induced mitochondrial DNA toxicity in the forebrain. Neurobiol.Aging 48, 34–47.

[8]Phillips, M.C.L., Murtagh, D.K.J., Gilbertson, L.J., Asztely, F.J.S., and Lynch,C.D.P. (2018). Low-fat versus ketogenic diet in Parkinson’s disease: a pilot randomized controlled trial. Mov. Disord. 33, 1306–1314.

[9]van Berkel, A.A., IJff, D.M., and Verkuyl, J.M. (2018). Cognitive benefits of the ketogenic diet in patients with epilepsy: A systematic overview. Epilepsy Behav 87, 69–77.

[10]O’Toole, P.W., and Jeffery, I.B. (2015). Gut microbiota and aging. Science 350,1214–1215.

[11]Marques, T.M., Wall, R., Ross, R.P., Fitzgerald, G.F., Ryan, C.A., and Stanton, C. (2010). Programming infant gut microbiota: influence of dietary and environmental factors. Curr. Opin. Biotechnol. 21, 149–156.

[12]Wang Z, Chen WH, Li SX, et al. Gut microbiota modulates the inflammatory response and cognitive impairment induced by sleep deprivation. Mol Psychiatry. 2021;10.1038/s41380-021-01113-1. doi:10.1038/s41380-021-01113-1