作者：王雅卓
單位：河北省人民醫院婦科
一、MOGCT概述
MOGCT具有異質性，根據不同的形態學和分子特征，可分為未成熟畸胎瘤、無性生殖細胞瘤、卵黃囊瘤（又稱內胚竇瘤）、原發性絨癌和混合生殖細胞腫瘤。可以說在婦科癌癥編年史上，MOGCT在治療和預后方面有著非凡的進展。在20世紀60年代中期之前，幾乎所有患病的年輕女孩和婦女要么死于疾病，要么治愈但卻終生不能懷孕。
在隨后的50年內，手術和化療的巨大發展使得罹患這種惡性腫瘤的女性既可以保留生育能力，也可以徹底治愈。據最近的一篇文獻報道，無性生殖細胞瘤女性的5年生存率接近100%，非無性生殖細胞瘤女性的5年生存率達85%，其中預后最差的是胚胎癌，5年總生存率僅33.3%[2]。
二、MOGCT患者保留生育功能的可行性與必要性
MOGCT的中位發病年齡據文獻統計在19~25歲不等，大多數患者尚未生育，有強烈的保留生育能力的需求。最近一項SEER數據分析結果顯示，MOGCT患者中單身女性占該病例隊列的近70%。除無性生殖細胞瘤的雙側發病率在10%~15%外，雙側卵巢生殖細胞瘤是極其罕見的，這也為保留生育功能提供了可能性。除此之外，MOGCT對化療極為敏感，大多數患者預后良好，即使是晚期患者，治愈率也至少可以達到75%[3]。
目前已有多項研究證實MOGCT患者保留生育功能的安全性及有效性。最早的相關研究是由Kurman和Norris在1977年進行的，在182例接受保育手術的早期MOGCT患者隊列中，沒有觀察到預后的差別[4]。隨后的一些研究支持這一結果，表明保留生育功能的手術（FSS）不僅在疾病早期，而且在疾病晚期都是可行和安全的。
在最近的一項研究中，Zamani等對79例接受保留生育功能治療的MOGCT患者進行了長達15年的隨訪。結果顯示，患者的5年總生存率達到94.4%，所有未進行輔助化療的患者月經均正常，輔助化療組在治療結束時78%的患者月經恢復正常，妊娠結局與化療周期數無關。在26例嘗試懷孕的患者中有19例成功分娩（73%），沒有一例患者需要進行不孕相關治療。據最新一些文獻報道，MOGCT患者治療后的絕經率在3%~7.4%之間，卵巢早衰率在3.4%~5%之間，以上數據似乎還是比較樂觀的[5-6]。
三、MOGCT患者保留生育功能的治療策略
1.術前評估
對于患有盆腔腫物的年輕患者，尤其是巨大包塊，首要要排除惡性腫瘤的可能性。如果考慮有惡性腫瘤的可能性，患者應轉診到婦科腫瘤醫生處。這類患者臨床管理的關鍵因素包括術前的評估（體格檢查、腫瘤標記物和影像學）以確定惡性腫瘤的可能性、適當的術前咨詢（包括對保留生育能力的討論）、手術入路的選擇（隨著微創手術實踐的增加，微創手術有可能導致醫源性腫瘤破裂，使得腫瘤升級，因而切忌不能盲目追求微創手術），除此之外，在許多情況下，即使是最專業的婦科病理學家也不能做出精確的冷凍切片診斷。
在這種情況下，對于年輕女性通常采用較保守的手術范圍，需要將術后病理升級后需要追加手術的可能性充分告知患者及其家屬。婦科腫瘤醫生也必須對腫瘤每個亞型的生物學行為有全面的了解，以便優化后續臨床管理的建議，包括監測和生殖咨詢，以確定如何在適當的時機最好地結合生育能力保護策略。
2.手術治療
NCCN指南提出，對于有生育要求者，子宮和對側附件正常者可行保留生育功能的全面分期手術，術后可用超聲隨訪監測，完成生育后可考慮接受根治性手術（2B類證據）。對無生育要求者則行全面分期手術。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）稱，對于每一位希望保留其生育潛力的MOGCT女性，即使是患有晚期疾病的女性，也可采用保留生育能力的方法。
目前，行保留子宮和對側卵巢的保留生育能力的手術，是所有希望保留其生殖力的早期MOGCT患者治療的“金標準”。卵巢惡性腫瘤患者的全面分期術包括大網膜切除術、腹腔沖洗液留取、腹膜多點活檢、子宮切除術、卵巢輸卵管切除術（BSO）和淋巴結切除術。
然而，考慮到MOCGT通常對化療極為敏感，這類患者所需的手術分期范圍仍然存在爭議。最近的一項研究顯示，近20年來MOGCT患者的手術治療范圍發生了很大變化，大網膜切除術、BSO和子宮切除術的比例呈下降趨勢，特別是在年輕的患者中，這反映了外科醫生的實踐變化。Nasioudis等學者在一項研究中共納入2238例MOCGT患者，中位年齡21歲。在這些患者中只有12.4%接受了子宮切除術，1/3接受了大網膜切除術，一半接受了淋巴結切除術，結果證實并沒有明顯的生存差異[7]。
淋巴結切除術（LND）旨在識別隱匿性淋巴結轉移并指導術后治療，但同時也延長了手術時間，并且可能導致盆腔粘連。目前已有很多研究證實LND并沒有為MOCGT患者帶來生存獲益。有趣的是，研究也同時證實，是否存在淋巴結轉移對患者的生存沒有顯著影響。
對于大網膜切除術，Xu等分析了223例臨床早期MOGCT患者，其中74%接受了大網膜切除術。行大網膜切除術的患者與未行大網膜切除術組的10年生存率相當，差異沒有統計學意義（92% vs. 97.9%，P=0.34）[8]。因此，目前普遍認為，在大網膜外觀沒有明顯異常的情況下，可以不常規行大網膜切除術，而由大網膜活檢取代。
此外，大量研究證據表明，對側卵巢切除或活檢與生存獲益無關，并且可能導致盆腔粘連和卵巢功能衰退，繼而引起繼發性不孕。2021年FIGO癌癥報告也明確提出，不建議對外觀正常的卵巢進行活檢[9-12]。總而言之，MOGCT患者的手術方式趨向于向更保守的范圍轉變。
3.輔助治療
2022年NCCN指南建議，Ⅰ期無性細胞瘤、Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤術后可隨訪。兒童和青春期的ⅠA期和ⅠB期無性細胞瘤、ⅠA期G1未成熟畸胎瘤、ⅠA期胚胎癌和ⅠA期卵黃囊瘤，可選擇化療或觀察。任何期別的胚胎癌和卵黃囊瘤、Ⅱ~Ⅳ期無性細胞瘤、Ⅰ期G2~3和Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤、任何期別的非妊娠性絨癌患者，術后均需化療[13]。ESMO指南認為，對于IA期無性生殖細胞瘤或IA期1級未成熟畸胎瘤患者，可以省略輔助化療；對于IA期G2~G3和IB~IC期未成熟畸胎瘤患者，輔助化療的必要性仍存在爭議[14]。
目前，BEP聯合化療（博來霉素、依托泊苷和順鉑）方案已被公認為MOGCT患者的標準輔助化療方案。除了已知博來霉素引起不可逆的肺纖維化、順鉑導致骨髓抑制的風險外，依托泊苷還與致命的繼發性急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征有關。值得關注的是，BEP相關毒性中，由卵泡破壞、卵巢間質纖維化和原始卵泡減少導致的生育能力損害也是醫生面臨的一大挑戰。
鑒于上述化療藥物的不良反應風險，特別是對年輕患者，因而有一些學者質疑對所有I期疾病患者輔助治療的必要性。一些已發表的數據表明，所有分級的未成熟畸胎瘤和所有I期無性細胞瘤患者在行保留生育能力的手術之后，可以密切監測。由于復發后行輔助化療的挽救率超過90%，有學者認為化療可以留給術后證實復發的患者。然而，這種策略目前尚缺乏高質量循證醫學證據的支持，安全性有待考證，也并沒有被廣泛接受[14]。
除此之外，生育咨詢應成為MOGCT女性臨床管理的重要組成部分。MOGCT女性要采用的第一種生育能力保護策略就是FSS。術后應充分評估患者的生育能力，在治療結束后6個月常規評估卵巢功能，如檢測抗繆勒氏管激素（AMH），其目的是及時判斷生殖功能的損害程度、指導保留生育能力的選擇。
如何在化療期間更好地保護患者的卵巢功能也是醫生面臨的一大難題，GnRH-a的使用目前也尚缺乏高級別證據的支持。此外，卵母細胞冷凍保存或卵巢組織超低溫保存等生育能力保存技術，也可以在必要時選擇，這需要與生殖專家緊密合作。需要注意的是，對于術后不需要輔助化療、僅監測即可的患者，除了隨訪原發疾病外，還必須對這些患者進行生殖內分泌評估。
四、小結
綜上所述，鑒于MOGCT患者特殊的臨床和病理特征，保留生育功能對這些患者來說具備可行性和必要性，手術范圍趨向越來越保守（如不常規行大網膜和淋巴結切除），化療期間如何更好地保護卵巢功能，如何與生殖專家更好地共同決策治療方案等這些問題，均值得進一步的研究探索和臨床實踐。
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王雅卓 主治醫師
王雅卓，博士，主治醫師，河北省人民醫院婦科工作。
社會職務：河北省婦幼保健協會婦女健康管理專業委員會委員、河北省疼痛醫學會婦科專業委員會委員、
河北省優生優育協會陰道鏡和宮頸病理學專業委員會委員。
專業特長：熟練掌握婦科常見病及多發病的診治，擅長宮頸病變診治和婦科良惡性腫瘤的治療，主要從事婦科惡性腫瘤的基礎與臨床研究。
科研成果及獲獎情況：參與省級科研課題3項，發表論文及著作十余篇；獲得“思辨卓行”辯論賽全國二等獎、河北醫科大學英文授課競賽二等獎、河北省人民醫院科普大賽二等獎、河北省人民醫院授課競賽二等獎。
