促排卵藥物使用規范

由于不孕癥患病率上升，門診促排卵治療及助孕周期數量顯著增長，臨床促排卵藥物的不規范使用常導致多個卵泡發育，在提高妊娠率的同時也帶來潛在風險，如多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、異位妊娠等并發癥發生率顯著升高；同時隨著生育政策調整，尤其是全面二孩政策開放，具有生育要求的高齡婦女增多，依據2010年第六次全國人口普查、2014年全國人口變動抽樣調查數據顯示，已育一孩符合生育二孩政策的已婚育齡婦女，40歲以上者占49.6%，35歲以上者占61.8%，這部分人群生育力降低，因此促排卵藥物使用也隨之增多，但效果不佳。雖然藥物刺激卵巢與腫瘤發生之間的關系仍有爭論，但對高齡女性促排卵藥物的過度使用，使體內產生大量雌／孕激素，可能增加乳腺癌和子宮內膜癌的潛在風險。

2003年10月我國原衛生部修訂實施的《人類輔助生殖技術規范》（衛科教發［2003］176號）中對開展體外受精胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技術和人工授精(AI)的醫療機構的審批以及人員資質、管理方面都作了相應規定：醫療機構應建立包括使用促排卵藥物在內的特殊藥品管理等工作制度，并制定各項技術操作常規；要求從事輔助生殖技術(ART)的臨床醫師必須掌握女性生殖內分泌學臨床專業知識，特別是促排卵藥物的使用和月經周期的激素調控，并具備卵泡超聲監測等能力；AI可以在自然周期或藥物促排卵周期下進行，但嚴禁以多胎妊娠為目的使用促排卵藥；實施IVF-ET及其衍生技術和AI前，不育夫婦必須簽定《多胎妊娠減胎術知情同意書》。

為進一步規范我國促排卵藥物及方法的應用，合理、適度使用促排卵藥物，有效地控制促排卵并發癥，保障醫療質量和醫療安全，國家衛生和計劃生育委員會醫政醫管局委托中華醫學會生殖醫學分會制訂本規范。

一、促排卵治療目標

促排卵是根據患者有排卵或無排卵的類型及醫療干預的目的，希望得到多個成熟卵母細胞。卵巢刺激分為誘導排卵(ovulation induction,OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovulation stimulation,COS)。OI指對無排卵婦女進行卵巢刺激，形成正常的排卵周期（模仿生理性的一個優勢卵泡的選擇和排卵來恢復正常的生理功能）；COS旨在誘導多個優勢卵泡發育，即多個卵母細胞成熟，以增加妊娠機率。促排卵治療由于干預了單個優勢卵泡生長的生理機制，是超生理性的，既可以用于排卵正常的婦女，也可以用于無排卵婦女，是提高IVF-ET成功率和促進ART及其衍生技術發展的基礎。

二、適應癥和禁忌癥

01丨ＯＩ適應證和禁忌證

１．適應證：①有生育要求但持續性無排卵或稀發排卵的不孕患者，常見為多囊卵巢綜合征(PCOS)及下丘腦－垂體性排卵障礙患者；②排卵障礙導致的不孕；③黃體功能不足；④其它，如配合宮腔內人工授精(IUI)治療的卵巢刺激、不明原因不孕癥、輕型子宮內膜異位癥(EMs)等。

２．慎用情況：①原發或繼發性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成傾向；③患有性激素相關惡性腫瘤（如乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌）治療前后。

３．禁忌證：①高促性腺激素性無排卵：FSH值≥40U/L時提示卵巢功能低下，包括性腺發育障礙／切除／損傷等，卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗綜合征；②先天性生殖道畸形或發育異常，如先天性無陰道、無子宮或始基子宮等；③雙側輸卵管阻塞／缺失；④急性盆腔炎癥或者嚴重全身性疾病不適合妊娠者；⑤對卵巢刺激藥物過敏或不能耐受者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦男方無精子癥，非供精助孕周期。

02丨COS適應證和禁忌證

COS過程涉及非生理劑量的外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)使用及體內超生理劑量的雌激素水平，因此該技術應嚴格掌握適應證，排除禁忌證，以獲得適宜的卵巢反應及盡可能少的近、遠期并發癥。

１．適應證：具備實施IVF-ET及其衍生技術指征并排除禁忌證的患者。

２．慎用情況：①原發或繼發性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成傾向；③患有性激素相關惡性腫瘤（如乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌）治療前后。

３．禁忌證：①嚴重的精神疾病、泌尿生殖系統急性感染期、性傳播疾病活動期；②有吸毒等嚴重不良嗜好或接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；③子宮不具備妊娠功能或嚴重軀體疾病不能承受妊娠；④原因不明的子宮出血；⑤對COS藥物過敏或不耐受者。

三、促排卵相關藥物

01丨抗雌激素類藥物

克羅米芬主要成分為枸櫞酸氯米芬(Clomi-phenecitrate,CC)，是“選擇性雌激素受體調節劑”，CC主要以抗雌激素的特性發揮作用，通過競爭性占據下丘腦雌激素受體，干擾雌激素的負反饋，促使促FSH與LH分泌增加，刺激卵泡生長。CC還可直接作用于卵巢，增強顆粒細胞對垂體Gn的敏感性和芳香化酶的活性。

02丨芳香化酶抑制劑

來曲唑(LE)是芳香化酶抑制劑，可能從以下兩個方面發揮促排卵作用：限制了雄激素向雌激素轉化，使體內雌激素相對不足，影響雌激素對下丘腦－垂體的負反饋作用，導致Gn分泌增加而促進卵泡發育；雄激素在卵泡內積聚，增強FSH受體的表達并促使卵泡發育。卵泡內雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達增多，在外周水平通過IGF-I系統提高卵巢對激素的反應性。

03丨促性腺激素（Gn）

Gn類藥物分為２大類：天然Gn和基因重組Gn。前者包括天然的從絕經婦女尿中提取的Gn，如人絕經期促性腺激素(HMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)，從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uHCG)。基因重組Gn包括重組FSH(rFSH)、重組LH(rLH)和重組HCG(rHCG)。FSH有增加卵泡數量和促進卵泡發育的作用；LH用于補充LH不足或刺激排卵，適用于低Gn、卵巢反應遲緩、年齡較大的患者；HCG有誘發排卵和黃體支持的作用。

04丨促性腺激素釋放激素類似物

促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)根據其與受體的不同作用方式，可分為GnRH激動劑(GnRH agonist,GnRH-a)及GnRH拮抗劑(GnRH antagonist,GnRH-ant)，被用于各種控制性卵巢刺激方案中。

１．GnRH-a：為合成類藥物，有長效和短效兩種劑型。GnRH-a與GnRH受體有高度親和力，使用后產生兩種效應：①結合早期形成具有生物活性的激素受體復合物，刺激垂體Gn急劇釋放，即一過性升高(flareup)，在首次給藥的12h內，血清FSH濃度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍；②由于此復合物能對抗蛋白酶的降解作用，從而延長了半衰期。若GnRH-a持續使用或使用長效制劑，垂體細胞表面可結合的GnRH受體被下調，對進一步GnRH-a刺激不再敏感，即發生了降調節作用(down regulation)，使內源性FSH、LH分泌被抑制，雌激素處于絕經期水平，用藥7～14d達到藥物性垂體－卵巢去勢，由此作為臨床應用的基礎。停藥后垂體功能會逐漸完全恢復，正常月經周期的婦女停藥后卵巢功能恢復約需6周。

２．GnRH-ant：與垂體GnRH受體競爭性結合，直接抑制垂體Gn釋放，起效快、作用時間短并可逆，停藥后垂體功能即迅速恢復，抑制作用為劑量依賴性，不具有刺激促性腺激素釋放的功能，不存在flareup作用。

四、促排卵藥物治療方案

１．CC：主要用于 ① PCOS：CC誘導排卵妊娠多發生于治療最初3～6個月，治療超過6個月不推薦再用CC；CC成功誘導排卵3～4個周期仍未妊娠，建議進一步檢查或治療；合并輕微男方因素時，建議誘導排卵配合IUI治療；②黃體功能不足：對于排卵障礙的黃體功能不足患者可試行CC誘導排卵；③其他：不明原因不孕癥、I或II期EMs等，CC有益于患者獲得妊娠；④因排卵障礙導致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關內分泌及代謝因素。自月經周期第2～6日開始，推薦起始劑量為50mg/d，連用5d；如卵巢無反應，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量50mg/d)，最大劑量為150mg/d。

其它用法：單用CC誘發排卵失敗時，建議根據患者情況應用CC合并外源性Gn、或合并二甲雙胍等來誘發排卵。

２．芳香化酶抑制劑：主要用于① PCOS：現有的研究結果顯示，LE誘導排卵，每患者活產率、排卵率、單卵泡發育率優于C，多胎妊娠率低于ＣＣ，出生缺陷無統計學差異。2013年美國內分泌學會和歐洲內分泌學會在“內分泌學會的多囊卵巢綜合征診治指南”中建議“對于PCOS合并無排卵性不孕癥患者，建議首選克羅米酚檸檬酸鹽或其它類似的雌激素調節藥物（如來曲唑）”。因此LE也是PCOS患者一線卵巢刺激藥物；②其它：對不明原因不孕癥、I期或II期EMs，LE的療效尚不明確；③因排卵障礙導致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關內分泌及代謝因素。LE自月經第2～6日開始使用，推薦起始劑量為2.5mg/d，連用5d；如卵巢無反應，第二周期逐漸增加劑量（遞增劑量2.5mg/d)，最大劑量為7.5mg/d；其它用法：LE可合并Gn使用。

3．Gn：主要用于 ①下丘腦-垂體中樞排卵障礙患者：建議FSH與LH同時參與誘導排卵。推薦HMG作為下丘腦－垂體中樞排卵障礙的首選用藥；建議在誘導排卵前給予雌、孕激素序貫治療預處理；② PCOS：Gn作為PCOS二線誘導排卵方案藥物，用于CC抵抗患者，及CC或LE后續的聯合用藥，可以增加卵巢對Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡數目，可有效減少卵巢過度刺激；③ 因排卵障礙導致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關內分泌及代謝因素；應用Gn可有效改善排卵不良，但需充分評估患者的風險與獲益后選擇適宜的卵巢刺激藥物劑量；④其它：不明原因不孕癥、I期或II期EMs，配合IUI治療有益于妊娠結局。根據病因、患者年齡、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、基礎竇卵泡數(AFC)選擇適宜的啟動劑量(75～150U)，隔日或每日肌肉注射；根據卵巢反應性逐漸調整劑量，如有優勢卵泡發育，保持該劑量不變。

其它用法：Gn可合并LE或CC使用。

４．誘導排卵取消標準：誘導排卵的目標是獲得一枚優勢卵泡，配合性生活或人工授精而得到活產，因此，如多卵泡發育需及時取消周期，以降低多胎妊娠及卵巢過度刺激發生。如果誘導排卵時有>3枚優勢卵泡(卵泡直徑≥14mm)，建議取消該OI周期同時嚴格避孕，或改行IVF治療。

02丨COS方案

方案的選擇應根據患者基本情況（年齡、AMH、AFC)、患者的意愿和經濟情況，以及醫生的經驗綜合考慮。Gn的啟動時機要綜合考慮已募集的竇卵泡大小及其同步性，Gn啟動劑量則根據患者年齡、AMH、AFC及體重指數(BMI)綜合確定。

１．GnRH-a長方案：長方案是COS的常用方案，使用方法自月經周期第2～4日或黃體期中期開始給予GnRH-a，短效制劑或長效緩釋制劑均可，酌情選擇用量，14d后垂體達到降調節標準時(LH<5U/L，E2<183.5pmol/L，內膜厚度<5mm，無卵巢功能性囊腫），給予Gn促排卵(75～300U/d)，在用藥過程中根據卵巢反應性和激素水平調整Gn用量，若為短效制劑通常同時持續GnRH-a直至HCG日。

２．GnRH-a短方案：利用GnRH-a的激發作用，協同Gn募集卵泡，仍可抑制自發LH峰，多應用于卵巢反應不良的患者。通常周期第2日開始使用短效激動劑直至HCG日，第3日用Gn促排卵(150～300U/d)。

３．GnRH-a超短方案：也是利用GnRH-a的激發作用，大多應用于卵巢反應不良的患者。通常月經第2日開始使用短效激動劑，第3日用Gn促排卵(150～300U/d)，使用Gn的第4日停用短效激動劑。

４．GnRH-a超長方案：主要適用于EMs患者，但卵巢反應不良患者放棄周期增加，需權衡利弊慎重使用。自月經第2～4日注射長效GnRH-a全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再經2～3周后根據FSH、LH和E2水平、卵泡直徑/數量及子宮內膜厚度/形態啟動Gn，促排卵中Gn劑量(75～300U/d)，但較其他方案Gn用量和時間適當增多。

５．GnRH-ant方案：在卵泡中晚期采用GnRH-ant抑制內源性LH峰的COS方案，無“flare-up”效應，不會產生囊腫，保留垂體反應性，在PCOS及高反應患者，聯合GnRH-a扳機可顯著降低OHSS發生率。兩種用藥時機：①固定給藥方案，在使用Gn促排卵第6～8日加用GnRH-ant至HCG日；②靈活給藥方案，根據卵泡的大小／數目和LH水平加用GnRH-ant，一般當主導卵泡直徑達14mm或者LH≥10U/L時加用。

６．微刺激、溫和刺激、自然周期或黃體期促排卵方案：適用于因病不能進行卵巢刺激者，或常規超促排卵方案卵巢低反應，反復胚胎質量差，基礎FSH15～25U/L甚至更高，AFC較少的患者。①微刺激、溫和刺激：CC50～100mg(或來曲唑2.5～5mg)可加用Gn(一般不超過150U)，GnRH-a或HCG扳機，酌情可用COX-2抑制劑(非甾體類消炎藥NSAID)預防卵泡提前破裂；②自然周期：根據月經周期的長短可選擇在早卵泡期(周期第6～8天)開始監測，同時監測性激素LH、E2、P的變化(特別是E2)，以決定是否注射GnRH-a扳機及取卵時機；③ 黃體期促排卵：排卵后1～3d內卵巢內有<8mm的卵泡者，可嘗試黃體期促排卵。可用Gn和來曲唑2.5mg/d，當主導卵泡達12mm時停用來曲唑（如果排卵后12d卵泡直徑未達14mm，需用孕激素來預防出血)，GnRH-a或HCG扳機，32～36h后取卵，冷凍胚胎再解凍移植。

03丨HCG扳機時機

HCG扳機：正確掌握注射HCG使用時機是獲得理想的誘導排卵或控制性卵巢刺激治療效果的一個重要環節。一般情況下，決定HCG使用時機和劑量主要參考卵泡直徑的大小／數目和外周血中雌激素水平，通常HCG劑量2000～10000U。OI周期以誘導優勢卵泡進一步成熟并控制排卵時機為目的，在監測LH峰情況下等候其自行出現LH峰或卵泡成熟時注射HCG；在COS周期，當主導卵泡中有1個直徑>18mm或3個>17mm時，結合雌激素水平，適時給予HCG。

GnRH-a扳機：在非垂體降調節促排卵周期（如拮抗劑／微刺激方案）中有多個卵泡發育時，為預防OHSS發生，可以利用GnRH-a行扳機，激發內源性LH峰。

五、促排卵治療的監測

１．在COS前患者必須進行一次Ｂ超檢查了解卵巢基本情況，明確無促排卵禁忌證。主要觀察雙側卵巢大小／位置、有無病理性卵巢征象、卵泡數量等。進入COS周期后，一般在卵巢刺激第4～6天左右開始，按照卵泡生長規律進行連續B超監測。當評估有重度OHSS高風險時，應交代病情，征求患者意見是否放棄本周期或改變藥物的使用（如coasting方案，非降調周期以GnRH-a代替HCG扳機，或低劑量HCG扳機等），或全胚冷凍等。OI時有>3枚優勢卵泡(卵泡直徑≥14mm)，建議取消周期治療或改行IVF-ET。

２．促排卵前須了解子宮的B超聲像基本情況。主要注意子宮形態、大小、內膜厚度、肌層回聲情況；以及有無子宮肌瘤（類型、大小）、腺肌瘤、腺肌病、內膜息肉、內膜增生異常和內膜過薄等病理子宮現象。在監測卵泡過程中，注意監測子宮原有病理改變在促排卵過程中有無變化。如子宮肌瘤、腺肌病（瘤）等有無增大，有無影響內膜；內膜息肉有無增大、出血；有無出現宮腔積液等不良情況。

３．促排卵過程中出現輸卵管積液。中、重度輸卵管積液對自然妊娠以及IVF-ET成功率都有明顯影響，因此在促排卵過程前后發現有明顯輸卵管積液時，應積極治療，若有宮腔積液時建議放棄IVF周期新鮮胚胎移植。

02丨常規激素測定

１．血清E2水平：血清E2水平與生長卵泡的數量及其生長速度相關。注意幾個重要時間點的測量：如COS方案中啟動Gn時的常規檢測，協同FSH、LH評估降調節效果；注射HCG日的監測，推測患者生長卵泡成熟水平及OHSS發生的可能。然而對于一些特殊患者，如PCOS及部分卵巢反應不良的患者，應按需要監測E2水平以評估卵泡生長。

２．血、尿LH水平：LH水平是對排卵時間的評估，注意幾個重要時間點的測量：COS方案中啟動時的常規檢測，了解患者降調節效果；當卵泡直徑大于12mm時適時檢測LH水平，監測LH峰的早發；注射HCG日應常規檢測LH水平(注意血LH峰較基礎水平升高一倍以上提示可能出現隱匿性LH峰）；在誘導排卵時監測LH水平，結合卵泡大小評估排卵時間，排卵經常發生在監測尿LH峰后18～24h。

３．血FSH水平：FSH水平在卵巢刺激中的監測意義主要在于監測血中FSH代謝情況。當進行降調節時，可在Gn啟動前進行降調節的效果評估。

４．血孕酮(P)水平：主要用于卵泡晚期評估是否出現卵泡的黃素化以及P在體內的轉化情況，協同其他相關指標確定HCG的注射時間。在HCG日常規檢測。

５．其他激素指標：近年應用到卵巢刺激前的評估中，如AMH、抑制素B(inhibinB)等。

03丨其他監測方法

宮頸評分一般從月經周期第10天起，視卵泡生長情況進行宮頸口開合、拉絲度、羊齒狀結晶觀察。未產婦子宮頸外口在圍排卵期會擴張，典型者呈“瞳孔征”。

六、促排卵藥物治療的不良作用

01丨增加多胎妊娠及其相關母嬰危險

多胎是雙胎、三胎以及高序多胎的總稱，自然妊娠的多胎發生率在1.2%左右，藥物誘導排卵和多胚胎移植后發生的多胎妊娠稱醫源性多胎妊娠。促排卵治療可顯著增加卵泡同期發育數目，是多胎妊娠發生率增加的重要原因，多胎妊娠已成為促排卵藥物應用不合理造成的一個突出現象。多胎妊娠孕產婦妊娠劇吐、妊娠高血壓疾病、妊娠期糖尿病、貧血、剖宮產、產前及產后出血、產后抑郁等孕產期并發癥的發生率顯著高于單胎妊娠，早產和胎兒宮內生長受限發生率成倍增加，導致低出生體重兒尤其是極低體重出生兒、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、顱內出血等發生率也數倍甚至十數倍于單胎妊娠，新生兒死亡率顯著升高，存活下來的新生兒此后的體格發育落后，心理發育障礙風險增加。醫源性多胎妊娠重在預防，嚴格掌握排卵誘導藥物指征，控制OI周期單卵泡發育或優勢卵泡≤3枚。控制移植胚胎數目是減少多胎妊娠的有效措施，控制2枚以內移植，提倡單胚胎移植。多胎妊娠減胎術是多胎妊娠的有效補救措施。

02丨卵巢過度刺激綜合征(OHSS)

隨著促排卵藥物應用的增多及近年輔助生殖技術的發展，OHSS的發病率逐年增多，多發生于使用Gn促排卵聯合HCG觸發排卵的易感患者或合并早期是促排卵治療引起的嚴重并發癥，年齡<35歲、低BMI、PCOS患者、血清E2水平較高(>15000pmol/L)或優勢卵泡數較多(>15個)是發生OHSS的高危因素。根據文獻報道，約20%～33%的IVF周期發生輕度OHSS，約2%～6%發生中度OHSS，約0.1%～0.2%發生重度OHSS。

OHSS根據發生時間可分為早發型及晚發型。早發型與卵巢刺激相關，發生在HCG注射后9d內；晚發型與早期妊娠的內源性HCG及黃體支持的外源性HCG有關，發生在HCG注射9d后。早發與遲發并存時，臨床癥狀更為嚴重。以卵巢增大、血管通透性增加、第三體腔積液及相關的病理生理過程為主要特征，臨床表現為腹痛、腹脹、體重增加、少尿，嚴重時出現呼吸困難、嚴重的消化道癥狀等并伴有肝腎功能損害及血栓形成，嚴重時甚至威脅生命。

由于OHSS為醫源性疾病，因此預防是關鍵。臨床醫生對患者的準確評估、選用適當的Gn劑量和個體化促排卵方案、取消周期、coasting(滑行)療法、減少HCG的“扳機”劑量、聯合GnRH-a扳機和全胚冷凍等是可供選擇的有效的預防措施，以最大限度減少OHSS特別是重度OHSS的發生。一旦發生中重度OHSS，應及時住院治療，并嚴密監測生命體征。

03丨相關腫瘤

藥物刺激卵巢與卵巢腫瘤、乳腺癌、生殖道腫瘤和激素依賴性腫瘤發生的關系目前尚無定論，但在臨床應用促排卵藥物中需警惕可能的風險。由于不孕婦女卵巢癌的發生率高于正常人群，因此認為不孕癥是卵巢癌發病的獨立風險因素。因此，對接受促排卵治療的不孕婦女，特別是對有腫瘤發病高危因素、大劑量卵巢刺激藥物應用者、卵巢刺激藥物長期應用者、有持續卵巢增大或卵巢刺激后出現卵巢囊腫及有癌癥家族史者，更應進行追蹤觀察加強監測。