PCOS女性妊娠高血壓風險高2倍，高血壓風險增加50％？一項基于 910萬例妊娠的研究

多囊卵巢綜合征（PCOS）具有多種生殖癥狀，包括不孕及妊娠前后的不良代謝結局。眾所周知，高達80%的PCOS女性存在胰島素抵抗的現象。因此，非妊娠女性患2型糖尿病(T2DM)的風險高達4倍。盡管存在相關的代謝紊亂，但PCOS作為妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓(GHTN)和子癇前期(PEC)的獨立危險因素的相關性仍不明確 。迄今為止，針對該主題進行的最大的薈萃分析包括11 565名患有PCOS的女性和5896名患有PEC的患者。

盡管已觀察到大量證據表明，PCOS女性的妊娠并發癥發生率增加，但在了解PCOS如何影響GDM、GHTN和PEC的發展方面仍存在巨大差距。這很可能是由于PCOS復雜的多因素病因學，妊娠并發癥潛在混雜因素的范圍以及已開展研究的方法多樣性。因此，Ginevra Mills等利用2004 - 2014年11年HCUP-NIS的數據進行了一項基于人群的回顧性研究。研究的目的是評估基本代謝臨床特征的患病率以及患有和不患有PCOS女性的妊娠代謝并發癥，同時通過使用醫療保健費用和利用項目全國住院患者樣本(HCUP-NIS)數據庫來解釋潛在的混雜因素。在本研究中，所患PCOS的女性被確定為研究組(n =14 882)，其余非PCOS的女性，構成對照組(n = 9 081 906)。研究發表在近期的《Human Reproduction》雜志上。

一、10年間PCOS發病率穩步上升

2004年至2014年期間出生人數為9 096788人。在這些妊娠中，有14882名女性（即每100000人中有163.6人）被診斷為PCOS。在11年的研究期間，PCOS發病率穩步上升，從2004年的49.1/10萬上升到2014年的366.04/10萬。

二、PCOS女性多胎妊娠率高

研究人群基線人口統計學特征顯示，患有PCOS的女性也更可能接受IVF治療（2.4％vs. 0.1％，P <0.001），多胎妊娠（5.9％vs. 1.5％，P <0.001）發生率高，且與非PCOS組相比， PCOS組在IVF治療中更易發生多胎妊娠（12.3％對2.3％，P <0.001）。

三、PCOS的女性患GDM的風險高2倍，GHTN風險增加50％，PEC的風險增加30％

PCOS和非PCOS女性在基線時代謝性疾病的患病率，并按單胎和多胎妊娠進行分層。研究顯示在基線時，PCOS女性肥胖(22.3%vs3.5%，P< 0.001)，患有慢性高血壓(8.4%vs1.8%，P< 0.001)，孕前糖尿病(4.1%vs0.9%，P< 0.001)及甲狀腺疾病(12.6%vs2.4%，P < 0.001)的概率更高。

在控制混雜效應(年齡、種族、收入水平、保險類型、肥胖、IVF、既往C/S、慢性HTN、妊娠糖尿病、甲狀腺疾病、吸煙和使用娛樂性毒品)后，在所有妊娠中，PCOS女性更有可能發生妊娠糖尿病(aOR 2.19, 95% CI 2.02- 2.37)、妊娠相關HTN(aOR 1.38, 95% CI 1.27-1.50, P < 0.001)、妊娠高血壓(aOR 1.47, 95% CI 1.31-1.64)、PEC (aOR 1.29, 95% CI 1.14-1.45)和重疊型 PEC (aOR 1.29, 95% CI 1.04-1.59)。所有妊娠和單胎妊娠之間的比值比均具有可比性。

對于多胎妊娠的女性，PCOS只增加了GDM發生的風險 (aOR 2.33, 95% CI 1.92-2.83, P< 0.001)。然而，發生妊娠相關HTN的風險呈上升趨勢(aOR 1.92, 95% CI 0.99-1.42, P 0.058)。

四、PCOS發病率

在本次的研究人群中，妊娠后活產的孕婦PCOS患病率為163.6/10萬。這一患病率低于此前公布的普通人群中8-10%PCOS患病率。研究者認為這兩個人群之間患病率差異的原因可能是多因素的，最主要的原因是患有PCOS的女性中有很大一部分很難實現或維持妊娠。其次，本次研究組在醫療保險覆蓋范圍方面的顯著差異，對照組的醫療補助比例為46%，而PCOS組為16%，基于所接受的醫療護理類型的診斷不足也可能是本研究人群中PCOS發病率較低的原因。

盡管PCOS在本研究人群中的患病率較低，但研究者確實觀察到該疾病的患病率顯著增加，從2004年的49.1/10萬增加到2014年的366.04/10萬(圖1)。患病率急劇增加可能也有多種因素。首先，隨著《鹿特丹PCOS客觀診斷標準》的發表，預計臨床醫生會觀察到更多的PCOS病例，從而在診斷組中增加更多的排卵受試者。第二，肥胖與PCOS之間存在復雜的代謝關系，考慮到美國肥胖率的快速增長，PCOS患病率的增加也反映了這一趨勢，這一點也不奇怪。最后，隨著PCOS女性誘導排卵和IVF治療技術的進步，更多的女性能夠妊娠。

五、GDM與肥胖

本研究數據表明，PCOS女性GDM發生的風險增加了2倍多(aOR 2.19, 95% CI 2.02-2.37，這與肥胖(和所有其他混雜因素)無關。研究者認為這種增加的風險與目前的文獻大體一致。目前，大多數研究和薈萃分析表明，PCOS人群中的GDM發生的風險增加了2.5-4倍，且其歸因風險是否僅來自于PCOS，或是否與肥胖相關存在很大的不確定性。盡管研究者在PCOS存在的情況下對GDM發生率的OR值進行了調整，但還是比之前發表的發生率略低，但考慮到研究者在如此龐大的人群中控制肥胖的能力，這很可能是對風險的準確反映。

六、妊娠高血壓疾病

PEC、子癇和疊加在慢性HTN上的PEC。綜合來看，這些疾病使多達10%的妊娠復雜化，并且在多項研究和薈萃分析中發現，PCOS女性中比例過高。本研究結果表明，PCOS女性所有HDP的風險均有所增加，盡管沒有其他研究報道的那樣顯著(妊娠相關HTN aOR 1.38, GHTN aOR 1.47, PEC aOR 1.29和疊加的PEC aOR 1.29)。值得注意的是，在本研究中，疊加型PEC的原始OR值顯著高于之前發表的任何PCOS女性與非PCOS女性(aOR 5.31)。在本研究中，與非PCOS女性相比，PCOS女性疊加型PEC的原始OR值明顯更高，甚至高于以前發表的任何相關研究(aOR 5.31)。PCOS和HDP之間的潛在關系仍然不明確，但認為與類似的病理生理過程有關，這些病理生理過程使PCOS女性更易患代謝綜合征，如中樞性肥胖和IR增加。

早期評估PCOS女性HDP風險的薈萃分析顯示，HDP和PEC的風險增加3- 4倍。然而，這些相同的研究還發現，患HDP的女性更有可能患上GDM，一旦她們控制了GDM的發展，單純由PCOS引起HDP的風險就不再顯著。迄今為止，最大和最新的薈萃分析報告顯示，PCOS女性患HDP的風險增加， GHTN的OR值為2.58，PEC 的OR值為1.87。一些關于HDP的研究（隨后被納入最近的薈萃分析）依賴于自我報告的健康問卷，以獲得關于既往HTN或在懷孕期間診斷HTN的信息。在這些病例中，參與者可能對其HTN病的發病存在回憶偏倚，或者甚至在懷孕前有未診斷的HTN，只有在他們接受產前護理時才被診斷。

這種可能性解釋了為什么先前記錄的HDP的風險大大高于本研究結果。最后，考慮到研究者對PCOS女性疊加型PEC的原始OR值，表明如果這些女性已經患有慢性HTN，那么與非PCOS女性相比，她們患PEC的風險增加了5倍以上。雖然可能有其他混雜因素在起作用，但既往患有HTN的女性可能與PCOS相關，這可能意味著PCOS和非妊娠相關的HTN之間潛在的病理生理學關系也是 PCOS女性患HDP的基礎。

七、多胎妊娠

MG是妊娠不良結局的最高風險之一。因此，不管是否患有PCOS或其他既往代謝疾病，妊娠時有一個以上胎兒的女性患GDM和HDP的風險更大。以往評估PCOS妊娠相關風險的研究通常未能充分控制MG對不良結局的影響。本研究數據顯示，在PCOS女性中，MG的發生率高出4倍(5.9% vs1.5%，表三)，在PCOS合并MG女性中，IVF的使用率高出近6倍(12.3% vs 2.3%，表二)，這支持了以前文獻中發表的觀點。文獻中普遍接受的觀點是，PCOS女性的MG發病率較高，是由于她們越來越多地接受不孕治療和IVF。

本研究將結果分為單胎組和多胎組，很明顯，多胎組的所有代謝疾病患病率都高于單胎組(表二)。這些結果支持了先前的發現，即MG是妊娠相關并發癥的危險因素。然而，盡管MG可能比PCOS(單獨或聯合PCOS)帶來更多風險，但它并沒有完全改善PCOS的獨立風險。本研究數據支持這一論斷，因為對所有妊娠的不良代謝妊娠結局調整后ORs的增加在單胎妊娠組仍然具有統計學意義(表三)。許多已發表的研究無法控制MG對PCOS相關妊娠風險的混雜影響，表明任何增加的風險都可能是MG造成的。鑒于本研究組的MG患病率僅為1.5% (n =137 303)，需要足夠大的人群才能在較小的研究組中實現統計學上的顯著差異，這可能也解釋了為什么以前較小的研究和薈萃分析不能分析出單胎和MG之間的這些差異。

在MG組中，PCOS仍然是GDM具有統計學意義的危險因素。本研究的數據顯示，同時患有PCOS和MG的女性患GDM的風險是患有MG而無PCOS女性的2.3倍。這一發現表明，即使存在其他可能更強的獨立危險因素，PCOS仍是GDM臨床上重要的獨立危險因素。然而，HDP的情況并非如此。本研究數據顯示，在 MG女性中發生妊娠相關HTN的風險增加了近2倍，而發生GHTN 或PEC的風險沒有差異。因此，PCOS對HDP發展的影響有可能被MG的風險所掩蓋。或者，PCOS仍可能是MG妊娠中HDP的獨立危險因素，但考慮到MG組的女性數量明顯較少（137 303 vs. 8 959 485），本研究研究可能沒有足夠的能力來檢測統計學上的顯著差異。

結論

本研究是迄今為止最大規模的研究，該研究將PCOS作為最重要的妊娠相關代謝性并發癥（GDM、妊娠相關HTN、GHTN和PEC）發生的獨立危險因素進行評估。在為期11年的研究中，PCOS在妊娠女性中的患病率增加了7倍多。與非PCOS女性相比，PCOS女性的肥胖率、既往HTN病、孕前糖尿病和甲狀腺疾病的患病率更高。在控制了已知會增加不良妊娠結局風險的密切相關疾病后，包括既往代謝性疾病、肥胖、IVF和MG，本研究結果證實單獨PCOS會增加妊娠的風險。患PCOS的女性患GDM的風險是正常女性的2倍，患GHTN的風險增加了50%，患PEC的風險增加了30%。PCOS的這些風險都比之前文獻報道的要低。然而，研究者確信，在之前的研究中沒有得到充分控制的所有混雜因素已經在本研究的數據中得到了解釋。雖然這項研究的結果表明，PCOS本身確實是GDM和HTP的一個獨立風險因素，但重要的是要考慮到PCOS女性經常遇到的其他代謝疾病共存的風險，顯然這些風險是累加性的，使PCOS女性在懷孕期間出現不良并發癥的風險顯著增加。本研究的局限性在于，這是利用行政數據庫進行的回顧性分析，該數據庫依賴于個人編碼數據的準確性和一致性。

參考文獻：Ginevra Mills, Ahmad Badeghiesh, etal.Polycystic ovary syndrome as an independent risk factor for gestational diabetes and hypertensive disorders of pregnancy: a population-based study on 9.1 million pregnancies, Human Reproduction, deaa099, https://doi.org/10.1093/humrep/deaa099