白血病治療獲重大突破，提高30%生存率成為可能！
說到白血病，就想起少年時期，印象最深刻的韓劇《藍色生死戀》，或者前兩年感人淚下的電影《我不是藥神》，抑或是經常會看到的某某大學生確診白血病與病魔抗爭事跡。大部分人都是從劇情或者新聞中了解到白血病：是一種非常嚴重，患了“要命”的絕癥！
白血病是一群癌癥種類的統稱，盡管早在公元前4世紀人們就知道這種血液病的存在，但直到1845年，在愛丁堡，約翰·休斯·貝內特（John Hughes Benett）正式診斷出該疾病。此后19世紀，幾位歐洲醫生注意到他們的很多患者患有異常高水平的白細胞，稱為白血病。
白血病主要分為急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病4種類型，通常發病于骨髓，造成不正常白血球的大量增生，癥狀可能包含出血與瘀斑、疲倦以及感染風險增加。如果不經治療，平均生存期僅3個月，經過治療，大部分患者可以獲得緩解，部分急性淋巴細胞白血病的治愈率可以達90%，但整體生存率還是比較低。
普通人與白血病人血液.formuladrugs
據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布了2020年最新全球癌癥負擔數據，全球癌癥死亡病例996萬例，其中白血病死亡人數超30萬，而我國白血病死亡人數達到6萬。
全球癌癥死亡人數.IARC
中國癌癥死亡人數.IARC
《中國貧困白血病兒童生存狀況調查報告》顯示：白血病是一種需要長期治療的疾病，一般需要2-3年時間，所需治療費用10-30萬，骨髓移植費用30-100萬。白血病、部分淋巴瘤等腫瘤患兒，治療周期以年為單位，要經歷2-3年時間，期間需要多次住院治療。因此，白血病的治療需要強大的經濟實力作支撐。
盡管近年來推出了幾種針對該病的新藥，但都未能顯著改變患者的治療效果或生存率。可喜的是，今年3月，倫敦國王學院白血病生物學教授兼主席Chi Wai Eric So博士發表在Science Translational Medicine的研究通過結合使用高度純化的人類造血干細胞進行前瞻性疾病建模，并對原發患者樣本中的白血病干細胞（LSCs）進行回顧，發現人類造血干細胞（HSCs）和普通骨髓祖細胞（CMPs）是由混合系白血病（MLL）基因融合驅動的人類急性髓系白血病（MLL-AML）的兩種不同起源。并使用抗腹瀉藥物非達霉素減輕化療耐藥性。
人類HSC和CMP，而非LMPP或GMP是MLL融合介導的轉化的細胞靶標。Functional reconstruction of human AML reveals stem cell origin and vulnerability of treatment-resistant MLL-rearranged leukemia. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc4822
研究通過shRNA介導的敲除或使用小分子抑制劑菲達霉素（目前用于梭菌感染相關的腹瀉）抑制ABCC3，有效地使HSC衍生的MLL-AML對標準化療藥物恢復敏感。該研究不僅從功能上確立了人LSCs對MLL-AML的兩種獨特起源及其在介導化療耐藥中的作用，而且通過重新利用一種已在臨床上使用的耐受性良好的抗腹瀉藥物，為干細胞相關治療耐藥確定了一條潛在的治療途徑。
事實上，近期關于白血病藥物治療進展飛速。去年12月，由澳大利亞莫那什大學團領導的23個國家148個地點的全球試驗結果顯示，急性髓系白血病（AML）患者的生存率提高了30%，顯著提高了55歲以上老年患者的生存率，研究結果發表在NEJM上。
Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. DOI: 10.1056/NEJMoa2004444
該研究進行了阿扎胞苷口服制劑（CC-486）3期，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，472名患者隨機分配接受CC-486（300 mg）或安慰劑治療主要終點是總體生存率，次要終點包括無復發生存和與健康相關的生活質量。
治療終點結果.DOI: 10.1056/NEJMoa2004444
結果顯示，與安慰劑相比，CC-486隨機分組后中位總生存期明顯更長（P <0.001）。CC-486的中位無復發生存期也顯著長于安慰劑組（P <0.001）。在根據基線特征定義的大多數亞組中，顯示了CC-486在總體生存率和無復發生存率方面的優勢。兩組中最常見的不良事件是1級或2級胃腸道事件。常見的3級或4級不良事件是中性粒細胞減少（CC-486組為41％，安慰劑組為24％）和血小板減少癥（分別為22％和21％）。在CC-486治療期間，與健康相關的總體生活質量得以保留。
該研究可謂是白血病治療史上里程碑式成果，眾所周知，在強化化療后，許多老年患者因不能接受干細胞移植，AML復發的風險很高。該藥物的問世能顯著延緩疾病的復發，從而延長生存期，且不影響生活質量。
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對于白血病的治療，醫學科學界仍然處于不停探索的階段。近年來，有不少學者陸續發現治療白血病的新方案。而白血病包含復雜多種的亞型，其治療仍然存在著探索空間。
近日，美國西奈山伊坎醫學院(Icahn Mount Sinai)領導的一個研究小組建立了第一個細胞模型，發表在在Cell Stem Cell上的研究描繪了急性髓系白血病(AML)從早期到晚期的演變過程。通過使用基因編輯技術改變了使細胞變惡性的基因，確定了AML早期階段的潛在治療目標。
Sequential CRISPR gene editing in human iPSCs charts the clonal evolution of myeloid leukemia and identifies early disease targets.
DOI：10.1016 / j.stem.2021.01.011
白血病是通過順序獲取體細胞突變而產生的，這些突變產生了連續的克隆種群，病情進化模型可以幫助闡明這一過程并為疾病早期階段的治療干預提供信息，但其創建面臨著巨大挑戰。
因此，研究人員結合了誘導多能干細胞（iPSC）和CRISPR-Cas9技術來開發急性髓細胞白血病克隆進化模型。通過逐步引入三個驅動程序突變，生成了iPSC系，在造血分化時捕獲了不同的惡性前階段，包括克隆性造血（CH）和骨髓增生異常綜合征（MDS），最終導致了可移植性白血病，并概括了轉錄和染色質可及性特征主要人類MDS和AML，重現一個正常細胞一步步轉化為惡性細胞的過程。
動態變化圖.DOI：10.1016 / j.stem.2021.01.011
通過繪制轉錄組和染色質景觀的動態變化圖，研究結果表征了驅動疾病階段之間特定過渡的轉錄程序，發現炎癥和先天性免疫途徑構成了早期靶點，并證明這些途徑的抑制劑，可能是AML和骨髓增生異常綜合征的有希望的治療方式。
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綜上，隨著醫學發展，白血病的藥物治療、靶向治療、造血干細胞移植與細胞治療等均取得了長足進步。然而對于患者來說，一旦患病對于本身、家庭、工作和經濟來說都具有一定的負擔。未來探索治療新靶點, 開展新藥臨床實驗, 優化干細胞移植，開拓可負擔醫療途徑將是新時代白血病的使命和方向。
