減肥效果勝過手術！雷公藤紅素有望成為世界首款減肥中藥

肥胖癥正在成為一種全球流行病，據預測，到 2030 年，世界上近一半的成年人口可能超重或肥胖，而我國的超重肥胖人口在2020年已經超過一半，肥胖人數世界第一。全球每年因肥胖死亡的人數高達280萬，遠超新冠（2020年新冠死亡人數188萬）。

肥胖會大大增加疾病風險，如心血管疾病、癌癥、呼吸系統疾病、糖尿病、脂肪肝及各種內分泌、腎臟、骨骼、神經等疾病，甚至可能會發生猝死，因此越來越受到關注。

減肥，飲食和鍛煉是最健康的方式，其次是藥物治療和手術。

迄今為止，只有幾種減肥藥經FDA批準可長期使用，它們均為西藥，如奧利司他，利拉魯肽等。這些藥物除了昂貴的成本外，也有許多副作用，如頭痛、疲勞、惡心、失眠、焦慮等。

因此，安全性已成為減肥藥物研發中最大的挑戰。

在中國悠久的歷史長河中，中醫藥為中國人民的健康做出了不可磨滅的貢獻，但由于缺乏明確的成分和作用機制，歷來受到西方醫學研究者的詬病。隨著先進的分離技術的發展，越來越多的中藥活性成分被提取出來進行詳細分析并闡述其治療機制。

中藥療效顯著，且副作用小，受到越來越多的西方醫學研究者的青睞。

有類風濕性關節炎的人可能聽說過雷公藤中藥，它具有抗炎，鎮痛和免疫抑制作用，對類風濕性關節炎的療效高達90%。這種廣泛產于中國多省的白花植物，研究者證實它的活性提取物雷公藤紅素（Celastrol）具有非常顯著的減肥效果。

2015年，哈佛醫學院的內分泌學家Umut Ozcan及其同事用雷公藤紅素Celastrol治療肥胖小鼠，一周內，肥胖小鼠的食物攝入量減少了約80%，到第三周結束時，與未經治療的肥胖小鼠相比，接受Celastrol治療的肥胖小鼠體重減輕了45%！

首次證明，Celastrol是一種療效顯著的潛在減肥中藥。該研究結果發表于當年的《Cell》上。

那么，Celastrol為什么會有如此驚人的減肥效果呢？

Umut Ozcan及其同事發現，Celastrol是通過增強一種叫做瘦素（Leptin）的激素來發揮效果的。瘦素是由脂肪組織分泌的一種激素，脂肪越多，分泌到血清中的瘦素越多。它能通過下丘腦調節食欲，控制體重。

簡單點來說，當人的體脂減少時，比如感覺到饑餓的時候，分泌到血清中的瘦素會減少，大腦就會接收到要吃飯的信號。反之，當人的體脂增高時，血清中的瘦素含量會升高，進而抑制進食。

那么，問題來了，肥胖的人體脂很高，按理說瘦素分泌也會更高，因而吃得更少才對，為什么越胖反而越想吃呢？

科學家發現，肥胖者體內的瘦素水平很高，長時間高強度的刺激大腦后，大腦對它們不敏感了，這個叫瘦素抵抗。因此重新提高瘦素敏感性就能抑制進食。

Celastrol正好完美的發揮了這個功能，它在肥胖小鼠體內極大的增強了大腦對瘦素的敏感性，從而抑制了肥胖小鼠的食欲，達到驚人的減肥效果，是目前報道過的最有效的抗肥胖藥物。

Celastrol又是如何增強瘦素的敏感性的呢？

Umut Ozcan及其同事順藤摸瓜，找到了一種叫白細胞介素1受體（IL1R1）的蛋白質在起著媒介的作用。白細胞介素1（ IL1）是一種在細胞間起調節作用的細胞因子，它最初由白細胞產生，因而得名。IL1R1是與IL1結合的受體蛋白，它們共同在維持體內穩態和其他過程中發揮著作用。

Umut Ozcan及其同事發現Celastrol增強瘦素敏感性和減肥作用需要IL1R1的介導，因為IL1R1的缺失使得Celastrol對肥胖小鼠的減肥和抗糖尿病作用完全消失。該結果于2019年發表于《Nature Medicine》上。

自從Celastrol首次被報道具有顯著的減肥效果后，引起了醫學領域相關研究人員的關注，對Celastrol減肥的作用機制的研究也越來越深入。

最近發表于《JCI Insight》上的一篇文章發現，Celastrol還可改善新陳代謝，可能有助于改善糖尿病等肥胖患者的葡萄糖代謝。Celastrol通過一類叫POMC的神經元來發揮作用，這類神經元與食欲降低、血糖水平降低有關，它需要這類神經元中一種叫做 PERK 的蛋白質來增加瘦素敏感性并改善肥胖小鼠的能量平衡。

毋庸置疑，眾多研究結果證明Celastrol具有高效的減肥效果，但是是藥三分毒，Celastrol也不例外。

以上研究，在小鼠體內的Celastrol用藥為腹腔注射0.1 mg/kg/d的劑量，均未觀察到小鼠有任何副作用，然而，由于Celastrol具有非常差的水溶性，它在大鼠體內的利用度相對較低，因此在提高劑量的同時發現了一些不良副作用，如肝毒性、心臟毒性等。

盡管如此，由于其非常顯著的減肥效果，使得科學家決心將其開發成安全的減肥藥，在保證其抗肥胖活性的同時又能降低其毒性，科學家做了很多改良，如利用納米系統給藥，結構修飾等都取得了非常好的效果。

盡管celastrol對人體臨床的副作用和安全性申請仍待評估，自從Umut Ozcan小組確定Celastrol作為瘦素增敏劑發揮驚人的減肥效果后，他們致力于開發Celastrol作為治療肥胖的候選藥物，于是臨床發展項目ERX-1000（celastrol或其衍生品）就誕生了，在一個為期四周的療程里，初步的臨床數據顯示了劑量反應的體重下降，從而證實了ERX-1000在肥胖人群中的療效。目前一期臨床試驗還在進行中。

參考文獻：

[1]Cell, Liu et al. "Treatment of Obesity with Celastrol" dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

[2] IL1R1 is required for celastrol's leptin-sensitization and antiobesity effects, DOI: 10.1038/s41591-019-0358-x , www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

[3]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

[4]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.