《自然》重磅：發現與女性生育年齡延長相關的新基因！180個機構篩選了1300萬個基因突變，找到了290個與生育年限相關的遺傳變異

在過去的150年，人類的預期壽命大幅度延長，從45歲爆炸式增長到了85歲[1]。

相對的女性的生育年限穩定極了，女性自然絕經年齡（ANM）約為50-52歲[2]，在絕經前十年左右，女性自然生育能力基本消失[3]。

但是現在社會，晚婚晚育的趨勢越加明顯，那些在較大年紀才開始考慮生育的女性，或許不得不借助輔助生殖技術才能擁有寶寶。（當然我們也知道輔助生殖技術成功率還不盡如人意

或許我們能有什么辦法延長女性的生育年齡？

今日，《自然》雜志發表了一項重磅研究[4]。這項研究由來自全球180多個機構的學者合作完成，他們分析了超過20萬名女性的1300余萬個基因變異，最終找到了290個與生育年限相關的遺傳變異，將既往認知拓寬了5倍。

綜合分析這些基因變異能有效預測女性絕經年齡，并且可以了解絕經時間早或晚對女性健康的影響。

研究者還在小鼠中驗證了其中兩個基因，發現每個基因變異都能夠使小鼠的生育年限延長25%。

卵巢細胞

我們知道，女性一生中能夠擁有的卵子數量，在出生之前就已經決定好了。這些卵母細胞隨著機體的成長逐漸成熟、排放。當卵子接近消耗殆盡，絕經期就會到來，而遠在這之前，自然生育能力已經開始降低了。

絕經一般發生在47-52歲[5]，但大約有4%的女性在45歲之前絕經，原發性卵巢功能不全（POI）更是有可能導致40歲之前絕經[6]。為什么會有這么大的差異呢？

今天要介紹的這項重磅研究，就試圖從遺傳的角度，尋找答案。

研究者們的第一組分析包括了201323名歐洲女性的數據，其中一半來自英國生物銀行。全基因組陣列數據中次要等位基因頻率（MAF）≥0.1%的基因變異約有1310萬個。

從這么海量的數據中，研究者篩選得到了290個統計上與自然絕經年齡獨立相關的基因變異，包括6個此前從未報告的來自X染色體的信號。

此前已知的與生育年限相關的基因只有56個[7]，因此這是一次對既有認知的5倍拓寬。

篩選到的相關基因，藍色為此前從未發現的

這些基因們的作用差異很大，單個變異對絕經年齡的影響從3.5周到74周不等。

研究者還在另外兩組獨立隊列中進行了驗證，一組來自294828名女性，一組來自78317名東亞女性，分析結果基本一致.

不過當然了，在歐洲血統和亞洲血統之間，的確也存在基因效應大小和等位基因頻率的異質性差異。比如說在ENTPD1這個基因座上，rs1889921的效應東亞隊列是歐洲隊列的三倍，而rs7087644東亞隊列只有歐洲隊列的一半。

總的來說，遺傳變異能夠解釋約10-12%的自然絕經年齡的個體差異。

研究者建立了一個多基因評分（PGS）系統，并在英國生物銀行數據中做了測試。多基因評分預測參與者的早期絕經年齡，對提前絕經和原發性卵巢功能不全（POI）的曲線下面積分別為0.65和0.64，倒說不上很高。

不過相對的，最可靠的流行病學相關危險因素，吸煙狀態用于預測的曲線下面積僅有0.58，多基因評分顯著占優。

值得關注的是，多基因評分分數前1%的女性，也就是那些預測絕經年齡較早的女性，她們POI的風險是評分中位女性的4.71倍，與最主要的POI單基因變異FMR1突變攜帶者相當[2]，但后者在人群中的比例只有約1:250。

多基因評分與自然絕經年齡

那么對絕經年齡影響最顯著的基因是什么呢？

分析結果顯示，最顯著的是BRCA2和CHEK2變異，攜帶兩者的女性自然絕經年齡分別提前了1.54年和推遲了3.49年；其次是BRCA1變異，攜帶者自然絕經年齡提前了2.63年。

大家都頗為熟悉的BRCA不提，CHEK2是一種細胞周期檢查點基因，對DNA修復功能有重要作用。這下有個明確的指向了——DNA損傷反應（DDR）。

其實此前DNA損傷反應與絕經之間的關系就有一些研究了。由于年齡的增長，DNA修復機制受損，DNA損傷逐漸積累，卵母細胞會因DNA損傷被清除，吸煙、喝酒等與絕經有關的外部因素也與引發DNA損傷存在關系。

因此，研究者在小鼠中測試了CHEK1和CHEK2兩種與DNA損傷反應有關的基因。前者參與DNA損傷修復，后者則在清除DNA損傷細胞中發揮作用[8]。

敲除CHEK2基因，小鼠卵巢衰老減緩了。正常小鼠在13.5月齡生殖功能已經開始衰弱，但敲除小鼠的生殖功能持續時間更長，對促性腺激素的反應也更強。

過表達CHEK1基因，小鼠卵巢中的卵母細胞數量顯著增加，生成的卵子功能也很正常，可以受精并發育成有正常生殖能力的后代。

簡單來說，CHEK1和CHEK2兩個基因，任一改變都能夠延長小鼠生殖壽命約25%[9]。不過這也要考慮到小鼠的生殖生理與人類差別還是挺大的，至少小鼠就不會絕經。

CHEK1和CHEK2與生殖年限有關

最后，研究者還分析了絕經早晚與疾病之間的關系。

與之前的研究一致[10,11]，自然絕經年齡每延遲1年，都會增加激素依賴性癌癥的風險，例如子宮內膜癌風險升高5%，雌激素受體陽性乳腺癌風險升高3.8%，與流行病學數據一致。

而遺傳介導的自然絕經年齡延遲對骨骼健康相對有益，也能夠降低2型糖尿病的風險。在心血管疾病、阿爾茨海默病、血脂、體重或壽命等方面，則沒有影響。

論文作者在報道中表示，這項研究成果有助于發現更多與絕經相關的遺傳原因，或許可以幫助那些想要生育的女性規劃比較合適的生育時間。

參考資料：

[1] Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R. & Vaupel, J. W. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 374, 1196–1208 (2009).

[2] InterLACE Study Team. Variations in reproductive events across life: a pooled analysis of data from 505 147 women across 10 countries. Hum. Reprod. 34, 881–893 (2019).

[3] Murray, A. et al. Population-based estimates of the prevalence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet. Med. 16, 19–24 (2014).

[4] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03779-7

[5] Schoenaker, D. A. M., Jackson, C. A., Rowlands, J. V. & Mishra, G. D. Int. J. Epidemiol. 43, 1542–1562 (2014).

[6] Golezar, S., Ramezani Tehrani, F., Khazaei, S., Ebadi, A. & Keshavarz, Z. Climacteric 22, 403–411 (2019).

[7] Day, F. R. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat. Genet. 47, 1294–1303 (2015).

[8] Bolcun-Filas, E., Rinaldi, V. D., White, M. E. & Schimenti, J. C. Science 343, 533–536 (2014).

[9] https://www.exeter.ac.uk/news/homepage/title_870643_en.html

[10] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant metaanalysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 394, 1159–1168 (2019).

[11] Day, F. R. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat. Genet. 47, 1294–1303 (2015).