證實了！新冠病毒可引發ADE效應，群體自然免疫破產

當地時間5月24日，CELL期刊發表了一篇來自日本大阪大學的關于新冠病毒ADE效應的研究，確定了新冠病毒感染后存在抗體依賴性增強（Antibody-dependent Enhancement，ADE）效應，使得去年疫情早期即備受關注和爭議的這一議題有了確定答案。

CELL最新刊出的關于新冠病毒ADE效應的論文

意料之中，靴子落地

去年年初，新冠剛起，便有研究者指出，需要警惕這一輪全球大流行發生ADE，理由有二：第一，西班牙大流感很可能發生過ADE效應；第二，冠狀病毒家族發生ADE效應的病毒相當多：包括本世紀初流行過的SARS。由于ADE效應沒能解決，SARS病毒的疫苗至今沒有獲得突破。呈現高致死性的MERS病毒也被發現會出現ADE效應。

2019年袁國勇團隊發表的SARS疫苗論文，實驗組獼猴發生ADE，疫苗實驗失敗

ADE的全稱是antibody dependent enhancement，直譯為抗體依賴性增強，指的是病毒通過效應不夠的抗體獲得感染效果的增強。這并非是病毒本身增強的意思，而是相當于本來應該抵抗病毒的抗體由于某些原因，不但不做抵抗病毒的先鋒，反而為病毒帶路開門，甚至讓病毒進入原先無法進入的細胞，或者因此干擾和改變免疫細胞的工作狀態等等，導致感染者病情加重。

這種情況很可能發生在感染過病毒之后，產生了抗體，然后再次感染病毒的患者身上。

今年年初，發生在巴西瑪瑙斯的第二波感染和死亡狂潮，就被許多研究者懷疑為發生了ADE——通過各方測試發現，瑪瑙斯在去年年中開始的第一波疫情中，已經造成了超過70%的人感染，即有70%的人通過自然感染獲得了抗體。然而今年年初，第二波疫情在當地造成了比去年更加兇猛的致病和致死浪潮——大部分人攜帶抗體的情況下，病重、病死者反而更多了，懷疑發生ADE是合理的。只是由于拉丁美洲等地區條件所限，一直沒有拿到決定性證據。

現在，確切證據終于來了。

想靠自然感染進行免疫可以休矣

大阪大學的這項研究，基本上是從分子學水平實錘了人體產生的新冠抗體會給新冠病毒“帶路”，而且他們觀測到這種功能受到抗體濃度的影響，抗體濃度越高，ADE越強。此外，他們發現，當出現這種效應的時候，新冠病毒對該個體的感染能力也會增強，同樣也受抗體濃度影響。

與登革熱病毒的ADE效果不同，本次研究觀測到的ADE并不是通過與Fc受體結合而發生，這種非Fc受體依賴的ADE，雖然效力相對Fc受體依賴的ADE較低，但是由于不必通過Fc受體表達，它能夠更廣泛的發生。

論文給出的新冠ADE示意圖，右邊為發生ADE的情況，位于下方的新冠病毒更加容易與宿主ACE2結合，對宿主感染性更強

更重要的是，由于最近變異病毒較多，研究者緊跟病毒形勢的發展，采用包含D614G位點的變異病毒進行了實驗，結果發現，變異病毒——至少含有D614G位點的變異病毒，也吃這套，而且還比野生型更厲害……那么，讓我們來看一看哪些變異株含有D614G位點——

驚不驚喜，意不意外，上表中全部在列的變異病毒都含有D614G，不論是B.1.1.7（英國變異株）、B.1.351（南非變異株）和P.1（巴西變異株）這三支“老牌勁旅”，還是“聲名大振”的B.1.617（印度變異株），亦或者是新近“黑馬”B.1.620，都含有D614G變異位點……

這波抗疫戰爭真的太難了，這簡直“屋漏偏逢連夜雨”……

上圖為野生型（WT）和含有D614G的變異毒株，在出現ADE時對ACE2結合能力的對比數據。左側兩個柱狀為野生型的數據，右側為含D614G變異株的數據，2490為可引發ADE的抗體結構亞型，同樣能夠引發ADE的結構亞型還有8D2、2210、2369、2582和2660，它們都以病毒的N端結構域（N-Terminal Domain，簡稱NTD）為目標。

如圖，8D2、2490、2660、2210、2582和2396這幾個結構亞型隨著抗體濃度升高，使得新冠病毒與ACE2結合的水平升高，與之相對照2016和4A8則沒有這樣的隨著濃度變化的ADE反應。

不過，研究者在進一步分析中指出，面對具體不同的毒株的情況下，這些結構亞型的功能和表現可能會出現個性化——有可能發揮免疫功能，也有可能積極與病毒結合，更多的針對不同變異株的大型臨床研究將有助于弄清這些細節。

此外，研究者還發現，隨著這種加強新冠病毒與ACE2結合的情況的發生，中和抗體出現了活性下降，但是，如果中和抗體水平足夠高，這種現象又會受到抑制。研究者因此推測，在疾病早期，中和抗體水平較低的時候，ADE現象最可能影響疾病的進程。

最后，研究者進行了一個比較有意思的觀察，他們發現少數健康人體內也帶有新冠病毒抗體，而這些健康人攜帶的抗體并不都有能發生ADE的結構亞型，說明抗體本身也是個性化的。

另外，研究者指出，患者體內的中和抗體和這種能引發ADE的抗體的含量比例也是個性化的，可能中和抗體高，也可能ADE效應明顯，因此使用康復患者血漿治療的效果會非常不穩定。

不論怎樣，想要靠自然感染來獲得免疫這個思路可以放下了，想靠自然感染大多數人來獲得群體免疫更是不可靠的途徑——不光因為病毒會變異來個第二波第三波，ADE還會讓第二波第三波更慘烈，如果碰上變異毒株和抗體上特定結構特別要好的病毒，可能引發難以控制的慘烈后果。

疫苗會引發ADE嗎？

如果個體攜帶的抗體本身不具備引發ADE的結構亞型，則不會引發ADE。疫苗不一定會產生引發ADE的增強抗體，同時疫苗可以提高中和抗體水平，總體來說，疫苗對于疫區人員和高風險人員來說還是有利的。

同時，這次的研究發現也為將來預防二次感染提供了思路。

參考文獻

1.Liu, Y. Soh, W.T. Kishikawa, J.-i.Hirose, M. Nakayama, E.E.Li, S. Sasai, M.Suzuki, T. Tada, A. Arakawa, A. Matsuoka, S.Akamatsu, K. Matsuda, M.Ono, C. Torii,S.Kishida, K.Jin, H. Nakai, W. Arase, N. Nakagawa, A.Matsumoto, M. Nakazaki, Y. Shindo,Y.Kohyama, M. Tomii, K. Ohmura, K. Ohshima, S. Okamoto, T. Yamamoto, M. Nakagami, H. Matsuura, Y.  Nakagawa, A. Kato, T. Okada, M. Standley, D.M. Shioda, T. Arase, H. An infectivity enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies, Cell (2021). doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032.

2.Liu, L., Wei, Q. Lin, Q. Fang, J. Wang, H. Kwok, H. Tang, H. Nishiura, K. Peng, J. Tan, Z. Wu, T. Cheung, K. W. Chan, K. H. Alvarez, X. Qin, C. Lackner, A. Perlman, S. Yuen, K. Y. & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158.https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158

3.Gytis Dudas, Samuel L, Guy Baele,et al.Travel-driven emergence and spread of SARS-CoV-2 lineage B.1.620 with multiple VOC-like mutations and deletions in Europe medRxiv 2021.05.04.21256637.doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.04.21256637